Farmaco generico o generico farmaco?

Il farmaco, al di là della sua primaria funzione terapeutica, a volte viene subito dal paziente con rassegnazione plurima: infatti, lo si identifica come strumento di possibili speculazioni economiche, spesso se ne fa un uso scorretto che oscilla fra l'inconsapevolezza e l'abuso, e non di rado si prova diffidenza verso l'efficacia dichiarata e quella provata.

La spesa farmaceutica pubblica, costantemente in crescita, rappresenta un capitolo importante per la Sanità italiana basata sulla solidarietà sociale. Abbassarne il costo economico e sociale è diventato un imperativo e trovare la strategia "equa e solidale" presuppone un'azione mirata su più fronti. Già con la Finanziaria del 1996 si dava il via libera ai farmaci generici con l'intento di far risparmiare il Servizio Sanitario Nazionale e i pazienti stessi, senza togliere nulla alla qualità della terapia e al suo effetto. In Italia si è faticato a introdurli, e non c'è mai stata una sostanziale "penetrazione" e conversione nel totale farmaceutico, quando invece negli altri Paesi europei sono una risorsa sfruttata da tempo.

Cos'è il farmaco generico e qual è la differenza dai farmaci brevettati o di specialità?

Fino al 1991 il farmaco generico, identificato come galenico officinale, poteva essere preparato solo in farmacia. La definizione data dalla legge del 1996 secondo la quale i farmaci generici sono "medicinali, a base di uno o più principi attivi, prodotti industrialmente, non protetti da brevetto o da certificato di protezione complementare, identificati dalla denominazione comune internazionale (DCI) del principio attivo o dalla denominazione scientifica del medicinale, seguita dal nome del titolare dell'autorizzazione all'emissione in commercio (AIC)", è andata evolvendo secondo le normative che si sono succedute fino alla più recente legge del 26 luglio 2005 n. 149 (c.d. Legge Storace).

Sinteticamente, oltre a introdurre il termine di medicinale "equivalente" al posto di generico (che poteva essere percepito come "non specifico" ed essere scoraggiante per l'utente), la normativa lo indica come un medicinale il cui principio attivo è già ampiamente utilizzato in terapia e non è più coperto da brevetto oramai scaduto, e che al posto del nome commerciale ha il nome dello stesso principio attivo seguito dal nome dell'azienda che lo produce. Ha le stesse indicazioni terapeutiche, la stessa forma e posologia, è esattamente equivalente dal punto di vista quantitativo e qualitativo (bioequivalente), ma costa di meno (si risparmia circa il 20%). Tutto questo in virtù del fatto che le ditte produttrici non sostengono costi di ricerca e che, siccome il principio è lo stesso ed equivalente a quello già registrato, non devono presentare documenti che ne certificano l'efficacia clinica ma solo l'equivalenza al brevettato, seguendo quindi un iter burocratico molto semplificato.

Secondo l'OMS (Organizzazione Mondiale della Sanità) i farmaci equivalenti sono bioequivalenti rispetto alla specialità di riferimento: non è dunque sufficiente che il principio attivo sia uguale, ma dovranno risultare identici anche altri parametri quali efficacia terapeutica, potenza d'azione, bioassorbimento e comparsa dell'effetto terapeutico e della sua durata, effetti collaterali e loro incidenza. Quando il farmaco equivalente arriva in farmacia significa che il Ministero della Salute ha in precedenza accertato la sua bioequivalenza. Questo significa che il suo comportamento è perfettamente sovrapponibile a quello del medicinale di riferimento, altrettanto sicuro ed efficace?

Il dottor Lorenzo Magarotto, ricercatore e consulente scientifico, esprime la sua convinzione a questo proposito, non scevra da argomentate perplessità: "Un farmaco - spiega - può avere diverse forme farmaceutiche, con dosaggi diversi, che regolano una risposta farmaceutica e che sono indispensabili per valutare la biodisponibilità del farmaco stesso, definibile come una data concentrazione ematica del principio attivo in funzione del tempo necessario per ottenerla". "Due prodotti farmaceutici - continua Magarotto - sono considerati bioequivalenti quando i loro profili concentrazione-tempo, ottenuti con la stessa dose somministrata, sono così simili che è improbabile che producano differenze rilevanti negli effetti terapeutici o comunque comprese in un range di ±20% accettabile secondo norma. Questo limite di variabilità è stato scelto perché i fenomeni biologici sono variabili: infatti, due unità posologiche dello stesso farmaco, somministrate a due differenti soggetti o in diversi momenti, danno curve di biodisponibilità differenti entro un range del ±20%. In pratica, i test di bioequivalenza consistono nel dimostrare che le differenze di biodisponibilità, che inevitabilmente esistono tra due prodotti essenzialmente simili, non superano un certo intervallo". "Un intervallo di bioequivalenza così ampio - aggiunge ancora Magarotto - tende a trascurare le altre variabili farmacologiche e cliniche che possono incidere significativamente sull'equivalenza terapeutica di due prodotti, e potrebbe essere talvolta inadeguato a garantire con sufficiente affidabilità che due prodotti giudicati bioequivalenti abbiano anche parità di efficacia e biodisponibilità quando usati in una popolazione reale di pazienti. Nonostante queste perplessità, gli studi di bioequivalenza sono ritenuti sufficientemente adeguati per stimare l'equivalenza terapeutica tra due formulazioni, essenzialmente simili, contenenti lo stesso principio attivo. A mio parere, però, proprio queste perplessità dovrebbero indurre il medico e il farmacista consapevoli a valutare attentamente i farmaci generici nella totalità. In linea generale si può ragionevolmente accettare che i controlli preposti all'AIC (Autorizzazione Immissione in Commercio) dei medicinali equivalenti forniscano una sufficiente garanzia sulla loro interscambiabilità con il farmaco innovativo. Tuttavia, non si possono nascondere alcuni problemi che sono stati sottostimati o del tutto trascurati. I test di bioequivalenza, come vengono attualmente effettuati, consentono di stimare una "bioequivalenza media di popolazione" e non una "bioequivalenza individuale".  In base a queste considerazioni il medico e il paziente che utilizzino un farmaco bioequivalente possono aspettarsi un risultato terapeutico "mediamente equivalente" nella popolazione complessiva degli utilizzatori, ma non è possibile fornire informazioni circa la probabilità che la risposta del singolo paziente alle due formulazioni diverse (farmaco di riferimento e generico bioequivalente) sia la stessa. Il problema è particolarmente rilevante per i farmaci caratterizzati da un modesto indice terapeutico. Pur rimanendo quindi valido genericamente il concetto di sostituibilità tra il farmaco di riferimento e un farmaco generico bioequivalente, è evidente come possa essere importante per il medico conoscere, per i singoli prodotti alternativi equivalenti, il range di scostamento dei parametri di confronto onde poter eventualmente scegliere il prodotto che più si avvicina a quello di riferimento. Inoltre, questa variabilità "interna" tra farmaci generici non permette un diretto confronto tra loro in quanto essi vengono confrontati esclusivamente con la specialità di riferimento; non è facile, quindi, estrapolare una equivalenza tra loro. Il concetto di bioequivalenza non gode sempre e comunque della proprietà transitiva: non è possibile concludere, senza una verifica diretta, che due prodotti, ciascuno bioequivalente con lo stesso standard di riferimento, siano bioequivalenti tra loro. Questo problema ovviamente è uno dei maggiori ostacoli alla libera sostituibilità del prodotto da parte dei farmacisti con prodotti equivalenti".

La normativa vigente, basata sul D.Lgs. n. 323 del 20/06/96, stabilisce che i farmaci generici debbano avere "la stessa composizione quali-quantitativa in principi attivi, la stessa forma farmaceutica e le stesse indicazioni terapeutiche". La normativa non prevede la composizione degli eccipienti. Il problema non è irrilevante, soprattutto per quanto riguarda forme farmaceutiche quali granulati, soluzioni orali, compresse, capsule, preparazioni dermatologiche. E non si tratta solo di problematiche legate al rilascio del principio attivo, ma anche di problemi di allergia o di generica intolleranza ai diversi tipi di sostanza.

L'aumentata diffusione di patologie che impongono restrizioni alimentari o di evitare determinate sostanze, ha fatto sì che si presti sempre più attenzione a questo problema. Su questo dettaglio torna il dottor Lorenzo Magarotto: "In base alla vigente normativa - rileva - è certamente possibile che due farmaci, pur essendo tra loro bioequivalenti dal punto di vista del principio attivo, possano presentare invece differenze e problemi notevoli per quanto riguarda la composizione dei loro eccipienti. È possibile, ad esempio, che un medico prescriva un farmaco granulato ad un diabetico in quanto si è accertato che il brevettato non contiene zucchero o altre sostanze nocive a quel particolare paziente. Un farmacista potrebbe invece, inconsapevolmente, sostituire quel prodotto farmaceutico con uno bioequivalente ma dolcificato con zucchero, con conseguente inspiegabile alterazione dell'equilibrio glicemico".

Sono parecchie altre le sostanze che impongono particolare attenzione: i pazienti affetti da morbo celiaco, ad esempio, devono evitare l'amido di grano (spesso utilizzato come eccipiente di compresse e capsule). Anche altri dolcificanti (oltre allo zucchero) presentano controindicazioni per alcune categorie di pazienti: è noto, ad esempio, che la saccarina può indurre allergia crociata con i sulfamidici, e che l'aspartame è controindicato nei soggetti affetti da fenilchetonuria.

Le problematiche descritte rendono giustificabile la diffidenza che c'è verso i farmaci generici e verso la possibilità di sostituzione indifferenziata dei farmaci stessi tra loro? Secondo due rappresentanti del mondo accademico interpellati, non vi sono ragioni per non promuovere i farmaci equivalenti e sostituirli quando possibile a quelli "griffati". "Le normative vigenti - afferma il professor Roberto Della Loggia, preside della Facoltà di Farmacia dell'Università di Trieste - garantiscono l'assoluta sovrapposizione di efficacia e di sicurezza fra farmaco equivalente e brevettato. Gli organi deputati al controllo e alla vigilanza, Ministero e Aifa, sono a tutti gli effetti garanti di questa bioequivalenza. Gli iter burocratici e le norme legislative rendono ragione dell'assoluta legittimità di sostituire, qualora non vi siano precise controindicazioni soggettive, i farmaci più costosi con quelli più economici ma ugualmente sicuri". "Sicuri e bioequivalenti secondo tutti i parametri - aggiunge il professor Fulvio Rubessa, docente alla Facoltà di Farmacia dell'ateneo triestino - compresi gli eccipienti, che sono per definizione inerti. Qualora il medico curante ritenga opportuno non procedere alla sostituzione del farmaco brevettato con quello equivalente, per alcune problematiche soggettive del paziente, opporrà in quel caso la nota «non sostituibile»".

Sulla stessa lunghezza d'onda è anche il dottor Claudio Pandullo, vicepresidente dell'Ordine dei Medici e Chirurghi della provincia di Trieste e specialista in malattie cardiovascolari: "Il medicinale equivalente - sostiene - offre le stesse garanzie di qualità e sicurezza della corrispondente specialità, a un prezzo inferiore. Questa concorrenza, tra l'altro, ha stimolato anche le aziende farmaceutiche produttrici di farmaci brevettati ad abbassare i prezzi". "Nell'area cardiovascolare - aggiunge Pandullo - si registrano buone indicazioni circa la sostituibilità: non si sono registrati problemi di sorta quando il medico curante ha concordato con il paziente questa possibilità. Il farmaco generico non è ancora molto utilizzato soprattutto per una questione di abitudine, di consuetudine culturale del medico a indicare il nome di fantasia più facilmente identificabile dal paziente, che si sente così rassicurato. Tranne casi particolari, quindi, si deve sostenere il farmaco equivalente, e cercare di cogliere il vantaggio in termini di risparmio economico per alcuni gruppi di farmaci per il SSN, reinvestendo in migliori servizi erogati alla collettività".

"È compito del medico - sottolinea ancora il dottor Marcello Milani, presidente dell'Ordine dei Farmacisti di Trieste - valutare se sostituire il farmaco che il paziente assume normalmente con un generico, e al farmacista è possibile chiedere informazioni sull'esistenza del farmaco generico equivalente alla specialità che si sta assumendo. Dal 31 maggio 2005 il farmacista deve informare l'acquirente dell'esistenza di un farmaco equivalente meno costoso e può consigliare la sostituzione a meno che il medico abbia scritto sulla ricetta che il farmaco non è sostituibile. Quando il medico appone la non sostituibilità del medicinale prescritto o quando il paziente non accetti la sostituzione proposta dal farmacista con un farmaco generico reperibile, la differenza di prezzo tra il medicinale dispensato e quello massimo di rimborso è a carico del paziente (ad eccezione degli invalidi di guerra titolari di pensioni vitalizie, ndr)".

Il dottor Fabio Carli, ricercatore e consulente scientifico, è stato con Lorenzo Magarotto un pioniere nella ricerca farmaceutica italiana proiettata, già oltre tre decenni fa, a migliorare la biodisponibilità e la capacità d'assorbimento dei farmaci. Egli indica in quest'ultimo parametro, che interviene nell'azione farmacologica, una "fondamentale caratteristica per determinare la bioequivalenza fra farmaco generico e brevettato". "Proprio e soprattutto per farmaci internazionalmente classificati come naturalmente poco assorbibili - precisa Carli - è difficile poter produrre generici bioequivalenti senza avvalersi di tecniche farmaceutiche innovative e sofisticate improbabili per aziende produttrici di generici. La contrazione della spesa imposta dalla norma legislativa non rende a mio parere possibile questa operazione senza i necessari incentivi e sostegni alla ricerca scientifica, così poco erogati in Italia. Le prove di bioequivalenza devono prevedere una continua vigilanza e controlli a campione per tutte le preparazioni farmaceutiche anche dopo l'autorizzazione alla commercializzazione. L'attenzione deve essere spostata anche sul "controllore", da cui si pretende rigore e rispetto delle norme". "E mi sento di sottolineare - conclude Carli - quanto possa essere ingiusto proporre di limitare la spesa farmaceutica collettiva come unica formula per sanare deficienze e inadempienze presenti in altri settori della Sanità".

GLOSSARIO

> Principio attivo. È la sostanza attiva in ogni farmaco, cioè il prodotto che induce l'effetto farmacologico. Il nome fa riferimento alle sue caratteristiche chimiche e gli è attribuito al momento della scoperta.

> Biodisponibilità. Capacità che ha una forma farmaceutica di far raggiungere una certa concentrazione ematica di principio attivo in un determinato tempo.

> Brevetto. Il brevetto nasce come strumento per tutelare l'inventore o lo scopritore di qualcosa di utile e innovativo, permettendogli di commercializzarlo in esclusiva per un determinato numero di anni. I meccanismi economici e le normative che regolano i brevetti devono "premiare" l'azienda che ha scoperto il farmaco e investito nella ricerca. Per questo sono fondamentali i brevetti: se non ci fossero, sarebbe possibile per un'altra azienda fabbricare una "copia" identica all'originale e venderla a un prezzo più basso, non avendo investito nella fase di ricerca e sviluppo. Si annullerebbe ogni motivazione orientata alla ricerca di qualcosa di utile e innovativo. Il brevetto interviene nel mondo della farmaceutica influenzando in modo notevole il costo dei farmaci e la quantità di denaro che le aziende sono disposte a investire su una sostanza. Quando scade il brevetto, il farmaco, se è ancora interessante da un punto di vista terapeutico, può venir prodotto e commercializzato (da un'azienda autorizzata) utilizzando, anziché il marchio o nome di fantasia, il nome chimico generico, divenendo così farmaco generico o equivalente, costando almeno il 20% in meno rispetto a quello di marca.

Ignazia Zanzi